Η ενδοφλεβίως χορηγούμενη λιδοκαϊνη έχει ισχυρές ιδιότητες αποκλεισμού των διαύλων νατρίου και έχει επιδείξει, σε μη ελεγχόμενες μελέτες, αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου.
Τα αντιαρρυθμικά φάρμακα με ιδιότητες τοπικού αναισθητικού χρησιμοποιούνται μερικές φορές στη θεραπεία του ανθεκτικού νευροπαθητικού πόνου. Όπως ακριβώς σταματούν την πρώιμη συστολή των καρδιακών μυϊκών ινών, έτσι μειώνουν τις έκτοπες εκφορτίσεις των τραυματισμένων νεύρων περιορίζοντας τα επώδυνα ερεθίσματα που μεταφέρονται προς τον εγκέφαλο.
Τα μόνα αντιαρρυθμικά που λαμβάνονται από το στόμα για τη θεραπεία χρόνιων επώδυνων συνδρόμων είναι η mexiletine (Mexitil) και η flecainide (Tambocor). Χορηγούνται σε χρόνιο πόνο μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, τραυματισμό νεύρου, κεντρικής αιτιολογίας νευροπαθητικό πόνο, στο σύνδρομο περίπλοκου περιοχικού πόνου, στη συμπαθητική δυσλειτουργία και στην περιφερική διαβητική νευροπάθεια.
Η mexiletine είναι χημικώς ίδια ουσία με την λιδοκαϊνη και χρησιμοποιείται συχνά, ως τοπικό αναισθητικό από τους οδοντιάτρους. Συνήθεις παρενέργειες που μπορεί να παρατηρηθούν είναι ζαλάδα, αστάθεια κατά τη βάδιση, ναυτία και εμετός. Η συνολική ημερήσια δόση πρέπει να λαμβάνεται σε τρείς δόσεις, μετά από λήψη φαγητού, για την αποφυγή ερεθισμού του στομάχου. Σπανιότερες παρενέργειες είναι η ο πονόλαιμος, η κεφαλαλγία, σύγχυση, θολή όραση, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μούδιασμα και παραισθησίες στα χέρια και τα πόδια. Σοβαρές και επικίνδυνες παρενέργειες μπορεί να συμβούν σε υπερδοσολογία και περιλαμβάνουν τους σπασμούς, τη θωρακαλγία, τη διαταραχή του καρδιακού ρυθμού, της αναπνοής και ακόμη και την καρδιακή ανακοπή.
Η flecainide είναι φάρμακο εγκεκριμένο για τη θεραπεία της καρδιακής αρρυθμίας και επιτυγχάνει επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού. Ωστόσο χρησιμοποιείται και στη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου. Αν και οι παρενέργειες που εμφανίζονται είναι σπάνιες, όταν συμβούν μπορεί να είναι καταστροφικές. Για το λόγο αυτό πρέπει να αποφεύγεται χ χρήση του από ασθενείς που πάσχουν από το καρδιαγγειακό. Συχνές παρενέργειες του φαρμάκου που εμφανίζονται τις πρώτες 2-4 εβδομάδες της θεραπείας είναι ναυτία, εμετός, ζαλάδα, δυσκοιλιότητα, οίδημα και τρόμος.